La strama está basada en el argumento de Attanasio, quien toma como referencia una columna de noticias médicas escrita por la Dra. Lisa Sanders em el New York Times escribiendo sobre diagnósticos médicos casi imposibles de descifrar.
El personaje principal, Gregory House está inspirado en el protagonista de los libros de ficción Sherlock Holmes, ambos comparten aficiones y adicciones, tales como sus habilidades musicales, el detective tocaba el violín y House la batería y la guitarra, Holmes era adicto al opio y a la cocaína mientras que el doctor al vicodin, además de tener personalidades parecidas, se caracterizaban por ser déspotas y utilizaban un bastón, otro dato curioso es que el número de departamento de Gregory es el mismo que el de Sherlock, 221B. Incluso en el desarrollo de los capítulos se realizan muchas referencias a otros personajes literarios Irene Adler y Conan Doyle quien es el mismísimo creador del detective.
La serie gira en torno al Dr. Gregory House, un genio de la medicina, sarcástico, ególatra, irónico, poco convencional e inconformista, este dirige el departamento de Diagnóstico Médico del Hospital Universitario Princeton-Plainsboro localizado en Nueva Jersey. Este hospital está comandado por la Decana de Medicina, la Dra. Lisa Cuddy. House está especializado en nefrología y en enfermedades infecciosas, otro personaje importante de la trama es el Dr. James Wilson, el mejor amigo de House, es quien lo cuida y constantemente trata de controlar sus acciones que muchas veces son perjudiciales para él mismo y las personas alrededor.
Inicialmente, su departamento lo integraban el Dr. Chase, la Dra. Cameron y el Dr. Foreman, luego el equipo se modifica por Chris Taub, Lawrence Kutner, Remy Hadley (a quien llama trece) y el Dr. Foreman quien permanece convirtiéndose en el jefe del departamento.
A este departamento se les confiere varios cuadros de enfermedades complejas, tratándolas House de manera ajena y no involucrándose de manera personal con los pacientes. El protagonista aduce frecuentemente que ''todo el mundo miente'' (lema del show) impidiendo que se sepa con certeza lo que en realidad ocurre no solo con sus pacientes, sino en general. Estos resuelven los casos mediante el método de descartes, van eliminando posibles enfermedades según los síntomas del paciente.
Gregory tiene una afección en su pierna a causa de una necrosis muscular, que le impide caminar bien y que causa su adicción al vicodin (hidrocodona), medicamento que le hace la carga del dolor de su extremidad menos pesada. En algunos capítulos de la serie los personajes adjudican la mala actitud y falta de respeto por parte de House a su discapacidad.
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